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Autor: Admin
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Zeit: 13:28:48 | 3 jahre vor

Therapie "individualisiert" für die Gehirn Genmutationen spezifischen Ziele, die Demenz verursacht, ALS


Zumindest in einer Laborschale - - Wissenschaftler an der Johns Hopkins haben neue Medikamente, die entwickelt scheinen das Gehirn zerstörende Auswirkungen einer genetischen Mutation zu stoppen, um in einigen Formen der zwei unheilbaren Krankheiten, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) zu arbeiten und Demenz.

Sie machten die Entdeckung mit den Neuronen, die aus Stammzellen pluripotenten Stammzellen (iPS), die von der Haut des Menschen mit ALS, die eine Mutation in dem Gen, das mit dem Prozess der Proteinproduktion stört haben abgeleitet sind bekannt geschaffen für die normale neuronale Funktion.

"Die Bemühungen zur Behandlung neurodegenerativer Krankheiten haben die höchste Ausfallrate für alle klinischen Studien", sagt Jeffrey D. Rothstein, MD, Ph.D., Professor für Neurologie und Neurowissenschaften an der Johns Hopkins University School of Medicine und Leiter des Forschungs beschrieben online in der Zeitschrift Neuron. "Aber mit dieser Technologie IPS, denken wir, können wir eine Untergruppe von Patienten mit einer Mutation genaue Spezifikation anzugehen und erfolgreich zu sein. Und" Therapie individuell Gehirn, genau die Art von Sache, die in der Krebs getan wurde, aber noch nicht in der Neurologie. "


Wissenschaftler im Jahr 2011 festgestellt, dass mehr als 40 Prozent der Patienten mit einer erblichen Form der ALS und mindestens 10 Prozent der Patienten mit der sporadischen Form nicht über eine erbliche Mutation im Gen C9ORF72. Die Mutation tritt auch am häufigsten bei Menschen mit Pickatrophie, die zweithäufigste Form der Demenz nach Alzheimer-Krankheit. Die gleiche Forschung ist erschienen, um zu erklären, warum manche Menschen entwickeln sowohl ALS und Demenz gleichzeitig und dass in einigen Familien, ein Bruder könnte SLA entwickeln, während ein anderes kann Demenz zu entwickeln.

In C9ORF72 Gen einer normalen Person, gibt es bis zu 30 Wiederholungen von einer Reihe von sechs Buchstaben DNA (GGGGCC); aber bei Menschen mit genetischer Panne kann der String wiederholt tausende Male. Rothstein, der auch Direktor des Johns Hopkins Brain Science Institute und der Robert Packard Zentrum für ALS-Forschung, nutzte seine große Bank von iPS-Zelllinien von Patienten mit ALS zu identifizieren verschiedene mit der Mutation C9ORF72, dann experimentiert mit ihnen, um das zu verstehen, Mechanismus, mit dem die "Wiederholungen" verursachte den Tod von Gehirnzellen Eigenschaften von ALS.

In einer Reihe von Experimenten, Rothstein sagt, dass iPS in Neuronen mit der Mutation festgestellt, das Verfahren der Verwendung der Projekt an DNA und RNA machen produzieren dann das Protein gestört ist. Normalerweise, RNA-Bindungsproteine ​​erleichtern die Produktion von RNA. Stattdessen wird in Neuronen IPS mit der Mutation C9ORF72, RNA von den Saiten GGGGCC wiederholen gemacht Bündeln auf, die Gummierung Werke wie Fliegenfänger wirken und faßt die äußerst wichtige RNA-bindende Proteine, ua sogenannte ADARB2, notwendig, die richtige Herstellung von vielen anderen zellulären RNA. Insgesamt ist die Mutation haben C9ORF72 die Zelle, um abnormale Mengen eine Vielzahl anderer normalen RNA produzieren und machte die Zellen sehr sensitiv auf Stress.

Um diesem Effekt entgegenzuwirken, entwickelten die Forscher eine Reihe von chemischen Verbindungen gezielt das Problem. Diese Verbindung als Beschichtung, die GGGGCC wiederholt, wie Velcro, halten die Wiederholungen Fliegenfänger, wie man den Köder zu gewinnen, so dass die Protein-RNA-Bindung an seinen Job ordentlich zu machen kombiniert benommen.

Rothstein sagt Isis Pharmaceuticals hat dazu beigetragen, entwickeln viele der untersuchten Verbindungen und in enger Zusammenarbeit mit dem Team an der Johns Hopkins, könnten Tests in der menschlichen ALS-Patienten mit der Mutation C9ORF72 in den kommenden Jahren zu beginnen. In Zusammenarbeit mit den National Institutes of Health, ist geplant, bereits im Gange zu beginnen, um eine Gruppe von Patienten mit der Mutation C9ORF72 für die zukünftige Forschung zu identifizieren.

Rita Sattler, Ph.D., Assistant Professor für Neurologie an der Johns Hopkins und Co-Investigator der Studie, sagt, ohne IPS-Technologie, würde das Team eine schwierige Zeit, die Untersuchung der Mutation C9ORF72 haben. "In der Regel Wissenschaftler Ingenieur Nagetieren mit Mutationen, die menschliche Fehler, die versuchen zu finden, und dann studieren sie werden zu imitieren", sagt er. "Aber die Art der mehrfachen Wiederholungen, die fast unmöglich." IPS-Zellen haben den Job genauso gut oder sogar besser als ein Tiermodell durchgeführt, sagt Sattler, zum Teil, weil die Experimente mit menschlichen Zellen durchgeführt werden.

"Eine Reihe von iPS-Zellen können in einer effektiven und schnell verwendet werden, um die Mechanismen der Krankheit zu verstehen und als Instrument für die Entwicklung der Therapie" Rothstein erstellt. "Jetzt müssen wir sehen, ob unsere Ergebnisse zu übersetzen in eine wertvolle Behandlung für den Menschen."

Die Forscher analysierten auch das Hirngewebe von Menschen mit der Mutation C9ORF72 starb an ALS. Sie sahen Beweise für diese Walzen und festgestellt, dass viele Gene, die als Folge dieser Mutation in den iPS-Zellen verändert wurden waren abnormal im Hirngewebe, wodurch gezeigt wird, dass iPS-Zellen kann ein treuer Instrument sein, um Erkrankungen des Menschen zu studieren und zu entdecken wirksame Therapien.

In Zukunft werden die Wissenschaftler die Liquor von ALS-Patienten mit der Mutation C9ORF72 untersuchen, auf der Suche nach Proteinen, die sowohl in der Flüssigkeit und iPS-Zellen gefunden wurden. Dies kann die Wirkung zur Entwicklung von Markern, die von Ärzten untersucht werden können, um festzustellen, ob die Behandlung wirkt, wenn die medikamentöse Therapie in klinischen Studien bewegt ebnen.

ALS, auch Lou-Gehrig-Krankheit, benannt nach dem großen Yankee Baseball starb es bekannt, zerstört Nervenzellen im Gehirn und Rückenmark, die willkürliche Muskelbewegung steuern. Nervenzellen verkümmern oder sterben, und kann nicht mehr Nachrichten, die Muskeln zu senden, was schließlich zu Muskelschwäche, Krämpfe und Unfähigkeit, die Arme, Beine und Körper zu bewegen führt. Der Beginn ist in der Regel etwa im Alter von 50 und Tod innerhalb von drei bis fünf Jahren nach der Diagnose oft auftritt. Über 10 Prozent der Fälle sind erblich. Es gibt keine Heilung für ALS und nur einer von der FDA zugelassenen medikamentösen Behandlung, die nur eine geringe Wirkung bei der Verlangsamung des Fortschreitens der Krankheit und Überleben zu erhöhen, stellt Rothstein.

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